Bei der Entdeckung der Krankheit ging Burrill Crohn davon aus, Bakterien oder Viren seien Schuld an MC. Mediziner konnten diese These bis heute nicht bestätigen, genauso wenig konnten sie andere Ursachen finden. Es sind lediglich Umstände bekannt, unter denen die Krankheit häufiger auftritt. So vermuten Experten, dass MC eine Autoimmunerkrankung der Darmschleimhäute ist, da ein expliziter Erreger der Krankheit bisher fehlt. Autoimmun bedeutet, dass der menschliche Körper gegen sich selbst arbeitet – in einem solchen Fall produziert er Antikörper gegen das eigene Abwehrsystem, was eine Heilung stark erschwert. Jedoch können solche Autoantikörper lediglich in 20 Prozent der MC-Fälle nachgewiesen werden. Im Jahre 2011 veröffentlichte die Deutsche Morbus Crohn Vereinigung (DCCV e.V.) einen vermeintlichen Beweis, wonach die Krankheit ein angeborenes Versagen der eigenen Abwehr gegen Darmbakterien sei, sodass die chronische Entzündung als genetische Abwehrschwäche zu verstehen ist. Medizinisch kann ein solch genetischer, somit erblicher Zusammenhang, nur bei der Erkrankung im Dickdarm nachgewiesen werden, obwohl die Erkrankung der Häufigkeit nach dort viel seltener auftritt als im Dünndarm. In diesem kann die Gen-Regel nicht angewendet werden.